合成生物学

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  酶催化服务平台
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  01

合成生物学介绍

• 合成生物学是指在工程学思想领导下，依照特定指标理性设计、刷新甚至重新沉新合成生物系统，即生物学的工程化。例如酶工程刷新，细胞工厂构建等。

  合成生物学的出现是生物学、基因组学、工程学和信息学等多学科交叉发展的必然，有望显著加快生物造药行业的创新快率，影响指标验证、分析开发、射中发现、先导化合物优化和化学合成等方面。

  在创新药不休发展的今天，J9集团始终走在技术创新前沿。在这场技术海潮中，J9集团作为国内少有的一站式生物医药临床前研发服务平台，前瞻性布局了合成生物学平台，蕴含酶催化平台和基于mRNA展示技术的环肽筛选平台，助力生物医药产业于变局中开新局。

  

• 01 酶催化服务平台

  奇妙利用酶催化与合成生物学，可能有效缩短合成蹊径，降低成产成本，提高新药开发合成的效能。
  
  ? 酶库构建：（指标：构建2000种催化化学反映的酶）
  ? 酶定向进化：
  成立基因突变库（选取理性设计和半理性设计相结合的战术）
  高通量筛。ㄆ桨迳秆》ā⑽⒖装迳秆》āACS筛选)
  ? 建饰核苷合成：
  （低附加值核苷在酶的催化下转换成高附加值核苷）
  ? 非天然氨基酸合成（酶催化）：
  ? 药物中央体的合成：
  （利用酶催化削减化学反映流程，降低成本，利用于工艺放大流程）

• 02 环肽筛选平台

  mRNA展示技术是将基因型(mRNA)与表型(多肽/蛋白)融合的体表多肽/蛋白筛选技术，将肽与其编码mRNA进行共价衔接，使用嘌呤霉素作为衔接物。J9集团利用此技术构建规模超过1013的mRNA展示库，通过无细胞PURE体表翻译系统将非天然氨基酸整合到多肽中，经过对靶标蛋白的亲和纯化后对与多肽衔接的cDNA进行测序，可精准筛选到与靶标相互作用的多肽。
  ? DNA库造备：使用分子生物学技术造备DNA库(通常为编码约15个氨基酸的环肽)
  ? DNA库的体表转录：通过RNA聚合酶的作用，DNA库被转录成mRNA
  ? 嘌呤霉素衔接：嘌呤霉素分子通过DNA衔接子序列衔接到每个mRNA上，嘌呤霉素是一种抗生素，作为氨基；膖RNA类似物(tRNA在翻译过程中向核糖体传递氨基酸)，并作为mRNA和肽之间的衔接子
  ? mRNA库的体表翻译：mRNA-嘌呤霉素偶联物进行体表翻译，由核糖体翻译天生相应的肽。
  ? 线性肽的环化建饰：通过化学合成技术进行环化建饰
  ? 逆转录：mRNA逆转录形成mRNA-cDNA双链，产生mRNA/cDNA-嘌呤霉素-肽偶联物库。
  整个过程均在体表进行，无需依附细胞。
  ? 孵育与洗涤：将mRNA-cDNA-肽融合库与固定在固体载体上的靶蛋白一路孵育，而后进行洗涤以去除未结合的肽。
  ? 扩增、富集与测序：结合肽的cDNA通过PCR扩增，而后用作DNA库模板，在进一步的沉复几轮mRNA展示库筛选中，富集与靶蛋白高亲和力的结合肽，最后通过cDNA的测序来确定多肽的结构。

J9集团合成生物学服务平台优势

• （1）占有成熟的生物信息学和分子生物学技术平台，能凭据客户需要急剧地进行数据挖掘和酶开发；
  （2）占有较为完整的生物转化能力，提供更为环保和经济的工艺，满足客户降低成本和不变供给的需要；
  （3）占有mRNA展示技术平台，能进行线性肽类药物、环肽类药物等的前期筛选和后期多肽的合成等工作。
  （4）占有幼核酸药物的固相合成平台，并致力于酶催化寡核苷酸合成（ECOS）平台。
  J9集团作为一站式生物医药研发服务平台，将持续布局合成生物学服务平台，选取酶法催化或者细胞工厂，积极索求幼分子药物合成，如非天然氨基酸，多职能醇等；选取mRNA display筛选技术等，助力幼肽药物的筛选与合成，如司美格鲁肽、大环肽等；ADC定点偶联及蛋白建饰，如Sortase酶和谷氨酷胺转氨酶的利用；幼核酸药物合成，如幼滋扰RNA、反义寡核苷酸、信使RNA、核酸适配体等，助力合成生物学创新与发展。

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  幼分子药物合成，如非天然氨基酸、多职能醇等；选取酶法催化或者细胞工厂。

  

  幼肽药物的筛选与合成，如司美格鲁肽、大环肽等；选取mRNA display筛选技术等。

  

  ADC定点偶联及蛋白建饰，如Sortase酶和谷氨酰胺转氨酶的利用。

  

  幼核酸药物合成，如幼滋扰RNA、反义寡核苷酸、信使RNA、核酸适配体等。

• 寡核苷酸药物
  

  Michael A. Jensen and Ronald W. Davis Biochemistry 2018 57 (12), 1821-1832 DOI: 10.1021/acs.biochem.7b00937

  酶法寡核苷酸合成结尾脱氧核苷酸转移酶（TdT）3?-；ず塑5?-三磷酸（NTP）底物3’封关基团的解封关

  

  3’封关NTP的生物催化合成
• 肽/蛋白质
  

  沉组DNA技术用于肽/蛋白质/抗体合成

  

  Source: Nuijens T, Toplak A, Schmidt M, Ricci A and Cabri W (2019) Natural Occurring and Engineered Enzymes for Peptide Ligation and Cyclization.Front.  Chem. 7:829. doi: 10.3389/fchem.2019.00829

  酶促肽衔接和环化
  肽衔接酶：分选酶 A (SrtA)Butelase-1胰蛋白酶衔接酶……
• 核苷

  

  酶级联至核苷用于合成核苷的酶级联反映

  抗体药物

  

  位点特异性蛋白质建饰胰蛋白酶衔接酶全衔接酶转谷氨酰胺酶分选酶A (SrtA)……

• 【视频推荐】合成生物学和生物催化技术在生物造药领域的利用

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