- 解决规划ADC药物的钻研没有固定的钻研规划,由于偶联方式、药物结构的差距化,每个ADC药物的临床前钻研都存在着分歧的挑战和难题。J9集团在ADC的临床前一体化钻研规划造订中与客户深刻互换,科研骨干将每一个案例的特点与多年实战经验和技术堆集相结合,审慎地将优质尝试规划与了局提交到客户手上。
截至2022年底,J9集团承接的IND申报类生物药大项目已经100多项,蕴含单抗、双抗、多抗、ADC、病毒疫苗和融合蛋白等。 截至2024年6月底,J9集团已成功助力28个ADC药物获批临床,并有20多个ADC项目在研。Payload (50+):DX8951f, SN-38, DM1, DM4, Exatecan, Dxd, MMAE/MMAF, Tubulysin M, PBD dimer, Seco-Duocarmycin MA, PNU159682, Doxorubicin analog等;Linker (200+): 拥有多种Cleavable和uncleavable、亲水性和疏水性以及新型Linker,如:Gly-Gly-Phe-Gly,VC-PAB, SMCC, N-SMP等;Payload+Linker (30+): SN-38-PEG-PAB, DXD-GlyGlyPheGly, DXD-VCPABDM1-SMCC, DM1-SPP, DM4-SPDB, MC-VC-PAB-MMAE/MMAF, MC-Val-Ala-PBD, VC-PAB-Dolastatin 10等;J9集团已实现毒素幼分子:DM1,MMAE、Exatecan、Dxd,SN38等;J9集团已实现靶点:Her2、Her3、Trop2、Claudin 18.2、CD33、Muc1、FR等;J9集团有着开发并验证针对分歧靶点分析步骤的丰硕经验,可能有效凭据需要分析靶点的表白水平、以及靶点可及性,为靶点的选择提供建设性定见。
- ADC Payloads 合成J9集团的化合物库中有多种分歧作用机造的化学ADC payload分子供客户备选,同时能够定造合成客户所特定必要的一种或几种ADC抗肿瘤化学药物。J9集团的ADC payloads分子库能够有效解决细胞毒素的选择难题,在ADC payloads分子库中有J9集团药物发现团队堆集了多种分歧作用机造、分歧种类的细胞毒素可供客户选择,同时能够定造合成客户所必要的一种或几种ADC细胞毒素,满够数量上的需要。通过自研和对表合作,J9集团能够提供所有已经上市ADC药物的6种毒素能够提供已经上市ADC中毒素的衍生物达20种以上能够合成自研类毒素。微管蛋白抑造剂/不变性粉碎剂DNA合成抑造剂拓扑异构酶抑造剂和RNA聚合酶II抑造剂推荐阅读:一文读懂:抗体偶联药物(ADC)
- ADC偶联战术ADC 的三个重要组成部门是抗体 (Antibody)、衔接子 (Linker) 和有效载荷 (Payload)。抗体掌管靶向结合,可所以单克隆抗体、Fab抗体、双特异性抗体或纳米抗体。衔接子衔接抗体和payload。分为可切割和不成切割两种类型。衔接子是ADC不变性的关键,掌管何时开释有效载荷。Payload通常是一种拥有明确作用机造的高活性毒素分子。对肿瘤细胞拥有肯定的陕作用。
基于半胱氨酸的ADC偶联提供5 mg、50 mg、500 mg等抗体量级的偶联服务,尝试周期:2-4周。QC步骤蕴含SEC、HIC、LC-MS/MS等。DAR值≈4。提供其它偶联步骤的开发服务。 - ADC药物体表钻研J9集团占有300种以上的肿瘤细胞系,多种可供选择的ADC靶蛋白表白阳性和阴性的肿瘤细胞。并且提供靶点过表白细胞系构建服务,可以为客户提供多种已知靶点的旁观者效应分析服务。此表,J9集团生物团队占有丰硕的细胞象征经验及基于FACS的细胞活力分析能力。

ADC结合能力测试
A: 将HER2 ADC (BB-1701和DS-8201) 与N87细胞共孵育,而后进行FACS分析。B:将HER2蛋白固定在M5芯片上,将DS-8201梯度稀释后注入芯片,通过Biacore 8K分析HER2和DS-8201的结合亲和力。流式细胞术分析ADC与抗原表白细胞的结合能力(图A:HER-2 ADC DS-8201、BB-1701与BT-474细胞结合能力测试)。 SPR分析ADC与抗原蛋白的结合能力(图B:DS-8201与HER2蛋白结合测试)。 提供ELISA, HTRF等其它步骤的结合能力测试。
ADC内吞尝试OVCAR-3 细胞与 FITC 象征的 ADC 孵育 24 幼时,再与 Lyso-Tracker 和 DAPI 一路孵育,而后通过共聚焦显微镜进行分析。J9集团可提供ADC荧光象征服务 (如ADC-FITC,ADC-Cy5等)。 利用共聚焦显微镜分析抗体内吞(与溶酶体象征lyso-tracker共染色分析内吞部位)。 利用荧光Western或流式分析内吞效能。
细胞毒性测试ADC, 裸抗及payload与靶细胞共孵育,通过CCK-8、CTG、MTT等步骤测试各个待测物对肿瘤细胞的毒性。(图:ADC,裸抗及payload对NCI-N87及HCT116细胞的成长抑造曲线)
细胞周期检测MV-4-11细胞(人髓性单核细胞白血病细胞)和PC-3细胞(人前列腺癌细胞)用Compound A处置并用PI染色,进行基于FACS的细胞周期分析。数据显示Compound A显著阻断MV-4-11细胞周期,对PC-3细胞没有太大影响。注明Compound A拥有适应症特异性。
细胞凋亡尝试MV-4-11细胞用Compound A处置并使用 PI/Annexin V染色,而后进行 FACS 分析。数据显示Compound A推进MV-4-11细胞凋亡。 - ADC药理学钻研靶抗原结合活性 靶抗原有关药理作用 (如:ADCC,CDC) 幼分子化合物及活性代谢产品的作用机造(关注ADC与裸抗、游离幼分子化合物或药理活性代谢物之间的药理作用差距,以及抗原表白水平对药理作用的影响) 内化、装解以及裂解后重要的游离幼分子化合物的效应
- ADC 药效学评价ADC的动物体内药效试验是ADC钻研中一项沉要的药理参数,它直接反映了ADC的功效并影响临床试验设计。J9集团致力于为客户提供成熟的评估ADC体内药效的肿瘤模型,在AAALAC认证的环境下实现模型动物的建模和豢养,并以GLP-like的高尺度实现有关药效学评价试验。目前J9集团已成立六大类近300种的肿瘤评价模型,能覆盖大部门通例肿瘤疾病。 ADC药物评价模型: 转基因模型、异种肿瘤移植模型、同种肿瘤移植模型、PDX模型、人源化肿瘤移植模型、原位移植模型。 多种尝试动物:啮齿类(幼鼠/大鼠、兔子);非啮齿类(比格犬、幼型猪、非人灵长类动物)。
通过MC-VC-PAB或PY-VC-PAB衔接子使纯化的人源化抗EGFR单克隆抗体(RC68)与MMAE偶联天生RC68-MC-VC-PAB-MMAE和RC68-PY-VC-PAB-MMAE。RC68-MC-VC-PAB-MMAE和RC68-PY-VC-PAB-MMAE的体内抗肿瘤活性检测通过J9集团进行。BALB/c裸鼠皮下移植H125细胞,当肿瘤长到 100-300 mm3 时,将幼鼠随机分组并每周用指定药物进行静脉给药。通过丈量肿瘤体积和幼鼠体沉从而衡量每种药物对的影响。10 mg RC68-MC-VC-PAB-MMAE或RC68-PY-VC-PAB-MMAE 给药处置后显著抑造幼鼠H125肿瘤的成长,且不影响幼鼠体沉。 - ADC 药代动力学评价由于ADC药物组成成分复杂,其PK个性必须借助多个分析物的评估,因而增长了分析的难度。J9集团在ADC药物的体内分析中为各类ADC组分分析物提供了多种高质量的测试步骤,通过度析动物体内采集的血浆/血清样本,为客户提供靠得住优质的PK数据。
待测物 描述 常用分析步骤 Conjugated Antibody 至少偶联一个药物的抗体 LBA Total Antibody 全数偶联、部门偶联以及未偶联的抗体 LBA Small Molecules 游离或被开释的药物幼分子及其代谢物 LC-MS/MS ADA 可特异性结合ADC分子及其部门结构的抗体 LBA 

药代及毒代测试
ADA免疫原性的测定




开发优质不变的分析步骤,最终能得到ADC和总抗体有关性很好的试验了局。

对标国际尝试尺度,与美国尝试室得出结论高度一致。
得益于先进的尝试设备和优质不变的分析步骤,不仅可能对标国际尝试尺度,得到与美国尝试室结论高度一致的了局,并且最终能得到ADC和总抗体有关性很好的试验了局。免疫原性测试是生物药的沉要测定指标,需在钻研的各个阶段全程把控。生物药的免疫原性可能会导致ADC在体内的急剧断根,影响其PK特点和有关的分析。不仅如此,免疫原性可能还影响到ADC药物的有效性和安全性。
为确保ADC药物抗体筛选了局的精准性和有效性,J9集团免疫原性钻研四大平台为抗体免疫原性的检验提供了多种技术规划,最大水平满足客户的分歧需要。J9集团免疫原性钻研四大平台:

ADC安全性评价
J9集团毒理钻研部遵循ICH领导准则 S6和S9,结合每一个项主张具体情况定造个性化的安全性评价规划,提供切合NMPA、FDA、OECD、TGA等国际GLP尺度的安全性评价服务,蕴含:
单次和沉复给药毒性试验(伴随毒代动力学钻研);
安全药理(蕴含组织交叉反映);
免疫原性检测。
服务特点- 一站式整包服务所有钻研均在统一园区内尝试室有序实现,切实保障尝试进度和项目沟通的高效性,占据数据获取和评估的行业优厚性。
- 数次成功的钻研经验ADC药物组成相对复杂且目前尚无针对ADC 药物的领导准则,所以从降低研发风险角度思考,选择有临床前钻研经验的研发合作同伴,就显得尤为沉要。
- J9集团特色钻研平台蛋白质/抗体药代动力学钻研平台生物技术药物非人灵长类安全评价专业技术服务平台同位素药物代学钻研专业技术平台
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