信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)是一大类拥有细胞质内信号转导和细胞核内转录激活双沉作用的蛋白，宽泛存在于哺乳动物细胞中，介导多种细胞内信号通路。只管STAT家族成员高度同源，但职能却千差万别。STAT3是一种在多种组织中表白的信号分子。STAT3可被多种成分激活，蕴含细胞因子、成长因子、神经内排泄成分、缺血缺氧刺激等。作为一种职能多样化的转录因子，STAT3能与大量的信号分子相互作用，并形成了多种细胞内表信号通路。

STAT3参加了细胞的增殖、存活、分化和血管天生等多种生物学过程。在正常细胞中，STAT3通过磷酸化瞬时激活，将质膜上的细胞因子和成长因子受体的转录信号传递到细胞核。钻研批注，持续激活的STAT3对于多种癌症是必不成少的，好比乳腺癌和结直肠癌，这使得STAT3成为梦想的药物靶点。然而，STAT3在大无数人类癌症中变得过度激活，通常与不良的临床预后有关。

STAT3通过信号转导和转录激活参加了生物体内复杂多样的性命活动，是当前的钻研热点，其在肿瘤领域的钻研已经获得阶段性的成就，STAT3作为多种肿瘤通路的聚合点，在肿瘤细 胞中持续大量表白，可能推进肿瘤细胞增殖、抵抗细胞凋亡、介导原癌性炎症和抑造抗肿瘤免疫等，STAT3在肯定水平上已经成为肿瘤医治的沉要分子靶点！

   

STAT3信号传导及其在癌症中的作用^[1]

STAT家族由七个成员组成，即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。STAT3有两种拥有分歧职能的剪接亚型，STAT3α和STAT3β。STAT3α的结构域齐全，STAT3β与STAT3α相比在C结尾缺失55个氨基酸残基。STAT3β比STAT3α拥有更好的特异性DNA结合活性。STAT3的重要作用是推进肿瘤成长和免疫抑造。编码STAT3的基因位于人类17号染色体上，该蛋白质由770个氨基酸组成。

   

STAT3的结构示意图^[2]

JAK/STAT通路是调节细胞职能最沉要的信号通路之一，该通路中已鉴定出数十种细胞因子和成长因子，蕴含白细胞介素(IL)、滋扰素和血管天生因子。IL-6是一种炎症介质，在肿瘤微环境（TME）中，IL-6可由多种细胞产生，蕴含巨噬细胞、中性粒细胞、成纤维细胞和肿瘤细胞自身。

IL-6能够直接引起癌细胞增殖，还能够推进TME中其他炎症因子的产生，并招募大量免疫细胞。因而，IL-6是慢性炎症和肿瘤进展的关键物质。响应IL-6刺激，JAK/STAT3通路被磷酸化，在人体内形成关键的IL-6/JAK/STAT3通路，参加类风湿关节炎、炎症性肠病及很多人类癌症的过程。目前，已鉴定出四个关键的JAK分子，即 JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。其中，JAK3仅在造血和淋巴系统的细胞中表白，而其余三种险些在所有细胞中表白。JAK蕴含七个同源结构域 (JH1-7)，并形成四个结构域：JH1、JH2、SH2 和 FERM。

经典的IL-6信号通路由IL-6与膜结合受体IL-6受体 α (IL-6Rα) 和gp130介导，形成IL-6/IL-6R/gp130复合物，从而导致细胞内JAK激活。JAK蛋白与gp130的胞内结构域结合，导致gp130的酪氨酸残基磷酸化，形成STAT3结合位点。STAT3鉴别并与磷酸酪氨酸对接位点结合后，附着的拥有活性的JAK酶导致STAT3中705位酪氨酸的磷酸化，这促使两个磷酸化的STAT3单体产生二聚化,并且进入细胞核,从而激活多种下游基因的转录。

   

IL-6/JAK/STAT3信号通路^[2]

鉴于STAT3在肿瘤产生发展中的关键作用，以STAT3为靶点进行药物开发已成为近二十年来重要的药物钻研热点之一。目前已有很多化合物被报路拥有STAT3有关通路抑造活性，很多药物已进入临床。下图显示了目前处于临床钻研阶段的部门STAT3抑造剂，适应症蕴含肝癌、结直肠癌、玄色素瘤、白血病等多种疾病。

   

部门临床阶段的STAT3抑造剂^[2]

由于肿瘤产生的复杂机造，通过药物联用同时抑造多个靶点是一种沉要的抗癌战术。目前，以化疗为代表的传统步骤依然是医治癌症的重要选择。然而大无数化疗药物仅作用于一个靶点，医治一段功夫后还可能会产生耐药性。调节两个或多个有关靶点的药物可能会在癌症医治中产生协同医治成效。因而，越来越多的抑造两个特定靶点的疗法在临床钻研中获得了成功。

组蛋白去乙；福╤istone deacetylase，HDAC）是一类与肿瘤产生亲昵有关的表观遗传酶，在很多沉要的细胞过程中起着沉要的调节作用，蕴含细胞成长、细胞分化和细胞凋亡。多种HDAC抑造剂（HDACi）在体表对多种类型的癌细胞（蕴含结肠癌、乳腺癌和肝癌等）拥有显著的抗肿瘤作用。目前获批的HDACi的适应症重要集中在血液系统恶性肿瘤，如淋巴瘤和骨髓瘤。而HDACi 对人类实体瘤不足显著的功效，这限度了其在更多肿瘤适应症中的利用。

最近钻研批注，HDAC的抑造将通过级联反映导致乳腺癌中有关药物靶点STAT3的代偿性激活，这可能会限度HDAC抑造剂在实体瘤中的抗增殖作用。本钻研中科研人员将HDACi药团与其他蛋白抑造剂结合起来，设计了一系列STAT3-HDAC双靶点抑造剂，以提高针对固体肿瘤的疗效。与BRD4-HDAC和JAK1-HDAC抑造相比，STAT3-HDAC抑造可能是一种有效的代替组合？蒲腥嗽毖≡馭TAT3抑造剂紫檀芪 (Pterostilbene，PTE) 作为母体分子。PTE是从捞赢中提取的白藜芦醇的天然二甲基化类似物。通过将HDAC抑造剂SAHA（伏立诺他）的药效团掺入PTE中，合成了一系列拥有STAT3-HDAC双靶点抑造活性的强效紫檀芪异羟肟酸衍生物。

   

HDAC-BRD4-LIFR-JAK-STAT3信号级联反映^[3]

其中，Compound 14是一种杰出的异羟肟酸酯衍生物，可直接与STAT3结合，拥有壮大的亲和力（K_D=33 nM），在体表有效抑造HDAC， IC₅₀为23.15 nM。且Compound 14在体内表拥有高效的抗增殖能力，抑造MDA-MB-231细胞（IC₅₀=0.78 μM）和HCT116细胞（IC₅₀=1.07 μM）。Compound 14在体表尝试中阐发出优良的抗肿瘤活性，因而钻研人员成立了幼鼠同种异体移植瘤模型来评价Compound 14的体内抗肿瘤活性。Compound 14在剂量15 mg/kg组与对照组相比体积削减54%，瘤沉削减53%。在剂量30 mg/kg组体积削减64%，瘤沉削减62%。此表Compound 14没有引起显著的体沉变动。尝试了局批注，Compound 14拥有优良的安全性，是一种很有前途的抗癌化合物。

在此项钻研中，科研人员通过J9集团评估了Compound 14在SD大鼠中静脉和口服给药的药代动力学(PK) 数据。下图显示Compound 14拥有杰出的整体PK曲线：静脉注射Compound 14（2 mg/kg）后，稳态（V_ss）的均匀散布量为1.65 L/kg。均匀血断根率 (Cl)为63.89 mL/min/kg。均匀半衰期（T_1/2）为0.47h？诜﨏ompound 14（20 mg/kg）后，口服生物利用度（F）均匀为5.81%，均匀半衰期（T_1/2）为0.88h。

   

Pharmacokinetics of Compound 14 in SD rats^[3]

2023年7月，宇耀生物自主研发的STAT3双职能磷酸化位点靶向抑造剂——YY201临床试验申请正式获得NMPA核准，适应症为晚期实体瘤和复起事治性恶性血液肿瘤。宇耀生物科学家团队一向专一于STAT3靶点的基础和转化钻研，并借助AI技术初次发现并开发出了纳摩尔级STAT3双磷酸化位点抑造剂、全球当先的First-in-class幼分子靶向药物“YY201”。该药物通过与STAT3直接结合，抑造STAT3的 Tyr705和Ser727双位点磷酸化，抑造STAT3职能和阻断下游信号传递，从而阐扬抑造肿瘤作用。体表药理学和药效学钻研批注，YY201与STAT3的亲和活性在1-10纳摩尔，在胰腺癌、三阴性乳腺癌、肺癌、急性髓系白血病、淋巴瘤等实体肿瘤和血液肿瘤的体表增殖抑造活性在1-10 nM，在多种体内模型中阐发出显著的抗肿瘤作用，极低剂量下可致肿瘤齐全消退，药代动力学和毒理学钻研亦证实YY201优良的成药性和安全性。

作为多多致癌信号通路的汇聚点，STAT3在调节抗肿瘤免疫反映中阐扬着沉要作用。STAT3在抑造关键的免疫激活调节因子的表白和推进免疫抑造因子的产生方面阐扬着沉要作用。

目前，STAT3靶向药物的开发已经进入深度开发阶段。固然目前市场上还没有有关药物，但已经凸显出巨大的利用远景。将来会越来越器沉以STAT3为靶点的药物开发，不休推出新的药物开发技术，如PROTAC技术。STAT3-PROTAC既能抑造STAT3的职能，又能直接降解STAT3，在克服肿瘤耐药性方面有很大优势。因而，靶向STAT3信号通路已成为医治多种癌症的一种有前途的战术！

参考文件：
[1]Courtney Nicholas and Gregory B. Lesinski. The Jak-STAT Signal Transduction Pathway in Melanoma. Breakthroughs in Melanoma Research.
[2] Xin Li, et al. STAT3 Inhibitors: A Novel Insight for Anticancer Therapy of Pancreatic Cancer. Biomolecules. 2022 Oct 9;12(10):1450. doi: 10.3390/biom12101450.
[3] Yuhao Ren, et al. Discovery of STAT3 and Histone Deacetylase (HDAC) Dual-Pathway Inhibitors for the Treatment of Solid Cancer. J Med Chem. 2021 Jun 10;64(11):7468-7482. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c00136.
[4]Sailan Zou, et al. Targeting STAT3 in Cancer Immunotherapy. Mol Cancer. 2020 Sep 24;19(1):145.DOI: 10.1186/s12943-020-01258-7.