全球ADC药物研发和投资热度不休升级。因其优良的靶向性和显著的临床疗效，ADC已经成为抗体药物研发的前沿。随着技术的进取，ADC不仅在结构上已突破经典的抗体+衔接子+幼分子毒素模式，核素偶联药物、多肽偶联药物、双环肽偶联、抗体-siRNA偶联物、多靶点ADC等新型XDC药物风起泉涌；且从肿瘤医治领域扩疆拓土到自身免疫疾病等其他创新领域。

ADC药物结构复杂多样化，体内作用及代谢过程复杂性，这些为CMC钻延注临床前钻研等带来多沉挑战。分歧的肿瘤微环境分歧，靶蛋白分歧，对于ADC药物来说选用何种抗体、有效载荷、衔接子、衔接方式等都必要进行特异性思考。泛偶联时期，每一款偶联药物，都应该结合自身特点找准定位，形成差距化竞争战术，走创新化的研发之路，满足未被满足的临床需要。

01 ADC药物简介

抗体药物偶联物 (ADC) 是一种将高选择性的抗体  (Antibody) 和强细胞毒性的有效载荷 (Payload) 通过衔接子 (Linker) 偶联而获得的药物。ADC经典有效载荷通常是有效的抗有丝割裂细胞毒素或DNA烷化剂或拥有其他细胞杀伤机造的试剂。ADC结合了单抗对肿瘤细胞的靶向性以及细胞毒性药物的壮大肿瘤杀伤力，且克服了单抗的细胞毒性弱和细胞毒性药物系统毒性大的问题，拥有1+1>2的医治优势。

ADC药物结构^[1]

目前，很多ADC药物已显示出医治难治性肿瘤的活性，从而获得了多多分歧适应症的核准。然而，它们的更宽泛利用受到各类挑战的限度，蕴含毒性、预测性生物标志物等等。ADC的功效取决于抗体特异性、衔接子特异性和有效载荷特异性等多种成分，每种成分都影响着ADC与肿瘤各组分及肿瘤微环境 (TME) 之间复杂的相互作用。

02 ADC药物发展史

鉴于有效载荷、衔接子和偶联步骤的改进，ADC的开发在从前十几年中获得了显著进展。出格是衔接子的设计对换节ADC在体循环中的不变性和肿瘤中的有效载荷开释效能方面起着关键作用，从而影响ADC的药代动力学 (PK)、药效和毒性等特点。

03 ADC技术刷新迭代

第一代ADC药物

以靶向CD33的吉妥珠单抗 (Mylotarg?) 为代表，使用鼠源或嵌合人源化抗体，衔接子不不变，幼分子毒素毒性低且是随机偶联，因而有效性不高，不及以杀死肿瘤细胞；毒素在血浆中提前开释而导致严沉的毒性反映，所以毒副作用较大。

第二代ADC药物

以靶向CD30的维布妥昔单抗 (Adcetris?) 和靶向HER2 的恩美曲妥珠单抗 (Trastuzumab emtansine；T-DM1) 为代表，使用人鼠嵌合抗体、人源化单抗，选取毒性更高的细胞毒素和更不变的衔接子，抗体的靶向性更好；但药物/抗体比率 (DAR) 不均一，降低了疗效；且随机偶联造成的脱靶毒性仍持续存在。

第三代ADC药物

以靶向HER2的德曲妥珠单抗 (Trastuzumab deruxtecan；DS-8201) 为代表，使用齐全人源化的抗体、高毒性幼分子毒素及定点偶联技术，将不成裂解衔接子升级为可裂解衔接子，药物抗体比高达8，拥有更好疗效，但毒副作用仍存在。在多个临床试验中发现了DS-8201有引发间质性肺炎的概率，因而被FDA黑框忠告。2019年，DS8201获得FDA核准用于HER2阳性乳腺癌的后线医治。第三代ADC药物 DS-8201给肿瘤医治领域，尤其是靶向HER2低表白/HER2突变的肿瘤医治带来了革命性的突破。

Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) 结构^[2]

第四代ADC药物

要解决前面3代ADC的耐药问题，就必要新的ADC药物具备更大的医治窗。好比从抗体、有效载荷、衔接子、偶联技术等多方面进行优化。具备更多新技术加持的第四代ADC，再结相宜当的转化医学钻研势必会为肿瘤钻研带来更多的突破。

04 ADC角逐赛

目前全球共有15款ADC药物获批上市，用于医治血液恶性肿瘤和实体瘤。此表，超过400种ADC药物正处于分歧的研发阶段。

ADC药物研发靶点布局

较为热点的靶点蕴含：CD22、HER2、EGFR、Trop-2、BCMA、Nectin-4等。

ADC药物研发适应症布局

以肿瘤为主，其次是自身免疫性疾病、细菌习染、湿性春秋有关性黄斑变性等。肿瘤重要为乳腺癌、肺癌、胃癌等。

ADC药物研发进度

目前绝大无数的研发项目均处于早期阶段。重要集中在临床前期和临床Ⅰ期。

05 ADC作用机造及药物设计身分

ADC的作用机造复杂，通常必要药物内化，而后进行细胞内处置和有效载荷开释。

ADC作用的典型模型如果如下：抗体与指标抗原的结合，随后内化，经内体运输进入溶酶体，在溶酶体中ADC的衔接子或抗体部门降解并开释出有效载荷，有效载荷则进一步阐扬作用产生细胞毒性进而杀死肿瘤细胞。但现实情况更为复杂，并且ADC之间存在显著差距。

ADC药物作用机造 ^[1]

ADC药物研发靶抗原的选择（Target Antigen）

靶抗原的选择是ADC药物设计的关键一环。需满足：
1. 特异性，肿瘤细胞高表白、正常细胞低表白或不表白；
2. 靶抗原需为肿瘤细胞表表抗原；
3. 高效诱导内涵化过程等。

理论上ADC药物可在肿瘤细胞表开释毒素，不经过细胞内涵化，通过“旁观者效应”对肿瘤细胞造成杀伤。但现实上目前大部门ADC药物疗效的实现均是以内涵化后的药物开释为基础。因而，ADC药物中的抗体和肿瘤细胞表表抗原结合后，ADC-抗原复合物需能有效诱导内涵化过程，进入肿瘤细胞内，并通过适当的细胞内转运和降解过程，实现幼分子药物的有效开释。

通过细胞免疫荧光Confocal检测ADC内涵化

抗体（Antibody）

基于抗体的药物出现，使得肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病、良性血液病和骨骼疾病等多种疾病的医治获得了内容性进展？固迤魏退匾煨钥固逦葱铝品ㄌ峁┝撕苡星绷Φ囊街卧毒？固灞匾愀咛匾煨浴⑶堪械憬岷夏芰Α⒌兔庖咴浴⒌徒徊娣从郴钚，以达到肿瘤细胞对ADC药物更高效的摄入和ADC药物在血清中更长的半衰期。

免疫球蛋白G (IgG) 是ADC中使用的重要抗体骨架。所以，临床和临床前钻研的ADC药物通常选择IgG作为靶向主张抗原的抗体。IgGs可分为四个亚型：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4 。其中，IgG1由于可能较好地平衡长血液半衰期和强免疫激活的关系，并且有着较高的天然丰度，是被钻研和选取最多的ADC抗体。IgG4由于较低的免疫激活效应也时时被选取在一些对免疫原性反映要求较高的ADC药物设计中。

分歧IgG对比^[3]

有效载荷（Payload）

早期的ADC药物设计旨在携带拥有已知抗肿瘤活性的传统化疗药物，例如甲氨蝶呤、多柔比星或长春花生物碱。然而，这些ADC并不比它们的幼分子细胞毒性药物更有效，有时必要极高的活性剂量，这反而增长了毒性。

数据批注，只有很幼一部门肿瘤靶向的抗体的给药剂量达到肿瘤组织，这意味着必要拥有更大细胞毒性的有效载荷能力实现医治成效。对携带高效化疗药物（如澳瑞他汀类、卡奇霉素类、美登素类和喜树碱类似物）的ADC进行尝试，这些高效化疗药物在亚纳摩尔浓度下可能拥有细胞毒性。

澳瑞他汀蕴含单甲基澳瑞他汀 E (MMAE) 和单甲基澳瑞他汀 F (MMAF)，是微管去不变剂？ㄆ婷顾，如奥佐米星，是一种DNA结合化合物，可导致双链DNA断裂。美登素类化合物，例如DM1，起源于美登素，并与微管蛋白结合，从而粉碎微管动态不不变性。喜树碱类似物，蕴含依喜替康衍生物DXd和伊立替康代谢物SN-38，可抑造拓扑异构酶 I (TOPO1)，导致DNA断裂。

选择幼分子药物时，首先要求幼分子药物IC50值低至纳摩尔级别甚至皮摩尔级别。除必要较低的IC50值以表，通；贡匾追肿右┪镌毯韵录傅悖
1. 在与抗体偶联后不易引起ADC药物产生荟萃，以保障在体内占有较长的循环功夫；
2. 自身以及形成后的ADC药物需拥有较低的免疫原性；
3. 在水溶液（血液）中足够不变且拥有相宜的反映位点通过衔接子与抗体偶联，偶联后依然可能保障其生物活性；
4. 能够通过相对拥有经济效益的过程合成。

ADC药物的有效载荷^[3]

衔接子（Linker）

自ADC开发早期以来，衔接子技术获得了长足的进取。梦想的衔接子应在血液循环中极度不变，以预防幼分子毒素提前开释危险正常的组织或细胞。同时，在肿瘤细胞内需能急剧且有效地开释有效载荷。

衔接子的设计拥有双沉主张：

1. 确保当药物在血浆中循环时，细胞毒性有效载荷依然牢固地附着在抗体部门上。在血浆中不不变的衔接子可能会过早开释有效载荷，导致过度的全身毒性和肿瘤部位抗原策应时有效载荷的传递削减Ｋ伎嫉胶芏郃DC携带拥有毒性特点的高效细胞毒性有效载荷，这使得它们不适合全身给药，因而这个问题尤其沉要。

2. 确保有效载荷在肿瘤内有效开释，尤其是在癌细胞内。不能正确传递其有效载荷的ADC则失去了相对于裸抗和传统细胞毒性药物的怪异优势。

衔接子重要有两种类型：可裂解型 (cleavable) 和不成裂解型 (non-cleavable)。
衔接子必要思考不变性和开释效能的平衡。不成裂解衔接子更具不变性优势，可裂解衔接子开释效能更高？闪呀庑偷南谓幼佑帜芄环治核峥闪呀獾摹⒖苫乖暮偷鞍酌缚闪呀獾。
不成裂解衔接子的事俘蕴含：硫醚衔接子（如在T-DM1中使用）和基于马来酰亚胺的衔接子（如在 Belantamab mafodotin 中使用）。在现实使用中，可裂解衔接子在循环中阐发出分歧水平的不变性，并且会随着功夫在血浆中降解。相比之下，不成裂解的衔接子在血浆中往往更不变，但依赖于整个抗体-衔接子构建体的溶酶体降解来开释其有效载荷，通常导致有效载荷上带电氨基酸的保留，这可能会影响其作用或细胞通透性。

ADC药物的衔接子^[3]

偶联技术 

偶联技术通过衔接子将抗体和有效载荷衔接到一路，涉及化学反映、抗体建饰与刷新等有关技术。

ADC药物所选取的偶联技术与其最终的药物抗体比率（Drug to Antibody Ratio；DAR）亲昵有关，而DAR的数值及其散布会显著影响ADC药物性质。

DAR是衔接到每个mAb的有效载荷部门的均匀数量，可通过HPLC-MS等测试步骤获得。DAR对药物药理学和活性有影响，DAR值对ADC药物研发后期阶段是必不成少的。ADC药物在体内循环过程中被肿瘤细胞摄入数量有限，因而通常较高的DAR有利于提高效力。然而ADC药物当选取的幼分子药物有着较强的疏水性，DAR值过高时会引起ADC药物荟萃，导致在体内循环半衰期削减以及毒副作用提高，这就导致过高的DAR不成取，临床前和临床用ADC通常DAR值在2-8领域。

为获得更高DAR以及均一性的ADC药物，可通过基因工程匹敌体进行刷新使抗体具罕见量固定并且高效的反映位点用于偶联幼分子药物。

药物抗体比 (DAR) ^[4]

06 ADC工艺开发和解决战术

ADC出产造备流程复杂，整体工艺与质控系统研发能力极度关键。ADC药物出产造作流程蕴含抗体出产、细胞毒药物/衔接子出产、ADC原料药和造剂出产三大？，均须进行工艺开发与验证，还须对所用工程细胞、肇始原料及试剂造订合理的质量节造要求。

偶联出产用中央体的质量节造较为矫捷，考验整体工艺与质控系统研发能力。由于抗体和细胞毒素有着分歧的生物物理化学性质，例如分子大幼以及疏水性等差距，ADC药物出产面对着巨大的挑战。工艺表征钻研对后续工艺机能确认批次拥有极度沉要的导意思。

07 ADC药物CMC钻研

ADC药物的CMC钻研重要蕴含4部门：1. 抗体；2. 载荷-衔接子中央体；3. ADC原料药；4. 造剂部门。

同时，还必要引入一些特殊的质量节造指标。如药物与抗体的比率，载荷与抗体的衔接位点以及ADC药物中的药物负载散布等。此表，ADC中游离的载荷和抗体必要进行量化节造，载荷衔接抗体后匹敌体和靶点结合效力的影响以及ADC在人体血浆中的不变性也必要进行钻研。

08 ADC药物临床前钻研

当下阶段，ADC对临床肿瘤的医治格局已经产生了深远影响，在追赶研发海潮的同时，也需审慎关注研发技术难关。由于ADC的复杂性和多样性，以及生物样本中开释的细胞毒药物含量较低等原因，对药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 表征提出了怪异的挑战。此表，在安全性评价中生物分析步骤的选择和检测的正确性也是考量身分。

总结

近年来，ADC药物领域发展很快，越来越多ADC药物获批引发了医药人对ADC的研发豪情。无论是欣欣向荣的Biotech们还是根深壹的Biopharma们，都必要找到自己在该赛路的最佳地位，关注自身优势，差距化发展主题竞争力，推动更多更高效更低副作用的ADC药物获批上市。

随着抗体的发展、衔接子不休的优化、高活性有效的挖掘和偶联技术的不休美满，高效低毒的ADC药物将会不休涌现。若是可能更好地理解和利用ADC与肿瘤相互作用的奥妙之处，则ADC技术的真正潜力会更好地阐扬和更宽泛地利用，最终可能对肿瘤患者的医治产生刷新性影响。

参考资料：

[1] Kyoji Tsuchikama, et al. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018Jan;9(1):33-46.
[2] Ibrahim Azar, et al. Spotlight on Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201, T-DXd) for HER2 Mutation Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer (Auckl). 2021 Oct 7; 12:103-114. doi: 10.2147/LCTT.S307324. 
[3] Joshua Z Drago, et al. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jun;18(6):327-344.
[4] Dan Lu, et al. Semi-mechanistic Multiple-Analyte Pharmacokinetic Model for an Antibody-Drug-Conjugate in Cynomolgus Monkeys. Pharm Res. 2015Jun;32(6):1907-19.

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