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世界抗癌日:热点肿瘤模型在肿瘤药物研发中的特点

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2023-02-03
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凭据世界卫生组织国际癌症钻研机构(IARC)颁布的全球最新癌症职守数据显示 ,中国新发癌症病例和殒命人数双双登顶全球第一 ,是名副其实的“癌症大国”。癌症 ,当今人类健全的第一杀手 ,习惯上泛指所有的恶性肿瘤 ,是人们耳熟能详又避之不及的疾病。

恶性肿瘤的病因还尚未齐全相识 ,目前明确与之有关的成分重要有表源性成分(生涯习惯、环境传染与职业性、天然及生物成分、慢性刺激与创伤、医源性成分)和内源性成分(遗传成分、免疫成分、内排泄成分) ,因而医治伎俩也多样各别。

世界抗癌日.jpg

恰逢2月4日 ,第二十四届世界抗癌日 ,为了科学地意识癌症 ,发展肿瘤防治和科普宣传 ,J9集团结合公司在肿瘤方面的经验 ,单一科普几种在肿瘤药物评价中常用的动物模型。

J9集团目前已成立将近300种肿瘤评价模型 ,同时为创新疗法赋能 ,全面布局肿瘤免疫疗法的评价和钻研 ,已实现CAR-T ,TCR-T, CAR-NK, 溶瘤病毒, 抗体(单抗 ,双抗 ,多抗等) ,siRNA, AAV等免疫疗法的模型成立及药效评价 ,在肿瘤药物研发领域有着多年丰硕的经验。

01 PDX模型(人源肿瘤组织异种移植模型)

人源肿瘤组织异种移植模型(Patient-Derived Tumor Xenograft ,PDX): 将病人的肿瘤组织直接移植到免疫缺点鼠而成立的 ,人源异种移植模型在组织病理学、分子生物学和基因水平上保留了大部门原代肿瘤的分化水平、状态特点、结构特点以及分子个性。

因而 ,这种幼鼠模型肿瘤的血运特点、基质特点、坏死情况蹬纂人自身的肿瘤特点更为靠近 ,临床类似度高 ,模型能对药物进行特异性反映 ,拥有较好的临床疗效预测性。

PDX模型的成立.jpg

PDX模型的成立[1]

目前该技术宽泛地利用于新药开发 ,尤其是靶点药物的临床试验病人筛选和预测性生物标志物的钻研中。J9集团的PDX模型钻研蕴含分子水平的基因分型以及肿瘤模型的药理药效评价服务 ,为钻研临床药效提供了高度预测性的模型。

人源肿瘤移植模型PDX与人源化幼鼠相结合 ,能够成立梦想的肿瘤免疫疗法评价模型。J9集团现已开发:

肿瘤类型模型数肿瘤类型模型数
结肠癌17肝癌2
肺癌5胰腺癌2
胃癌2膀胱癌2
乳腺癌3淋巴癌2

在宽泛使用PDX模型之前 ,研发中通常使用CDX模型(人源肿瘤细胞系异种移植 ,cell line derived  xenograft)进行药物筛选 , CDX模型是将经过人为纯化以及多代造就的肿瘤细胞系移植到裸鼠或者其他免疫缺点幼鼠体内而构建的肿瘤模型。

CDX由因而单一细胞并且传代的次数太多 ,无法齐全维持肿瘤组织的异质性 ,从而难以对临床药效进行正确预测。

02 同种肿瘤移植模型

同种肿瘤移植模型(syngeneic model)是指将幼鼠的肿瘤接种到免疫系统健全且遗传布景一样的幼鼠上成立的模型 ,由于同种移植能预防排异反映 ,保留原始肿瘤微环境情况 ,又由于模型占有齐全的免疫活性 ,操作单一、经济高效的利益使得同系肿瘤幼鼠模型成为钻研肿瘤微环境、肿瘤转移、出格是评估免疫调节疗法的有力工具。但弊端是 ,移植的幼鼠组织可能无法齐全代表临床情况下人类肿瘤的复杂性。

同种肿瘤移植模型.jpg

同种肿瘤移植模型[2]

J9集团凭据客户的需要提供各类有效的同种肿瘤移植模型 ,用来检测药物的有效性。通例的肿瘤疾病有:乳腺癌、肺癌、结肠癌、肾癌、DLBCL淋巴瘤等 ,通过大幼鼠、仓鼠等进行动物尝试:

肿瘤类型细胞系肿瘤类型细胞系
膀胱癌MB49玄色素瘤B16-F10(B16-F10-luc),Clone-M3
乳腺癌4T1,EMT6,JC,C1271、EO771(ATCC)肝癌H22,Hepa 1-6,H22-Luc
肺癌LLC1(LLC1-luc),KLN205淋巴瘤A20,EL4.P388D1L5178-R,E.G7-0VA
结肠癌CT26.WT,MC-38,CMT-9 3,Colon26白血病C1498,L1210WEHI-3
胰腺癌Panc 02骨髓瘤J558
肾癌RENCA肥大细胞瘤P815

03 原位移植肿瘤模型

原位移植是将人类肿瘤接种到与肿瘤原发部位相对应的宿主器官组织内 ,使其获得与人体肿瘤类似的微环境 ,因而原位移植肿瘤模型通;嵊朐谇爸赶禄虮巢科は陆又值钠は轮琢瞿P徒斜攘[3]。

 原位移植肿瘤模型皮下接种肿瘤模型
接种部位与肿瘤原发部位相对应的器官组织内在前肢腋下或背部皮下接种
利益

必要细胞数更少

更好地仿照肿瘤细胞在机体内生 长的微环境

拥有更强的抗肿瘤免疫反映

留原肿瘤的细胞和成长个性

模型成立和观察步骤经济单一

弊端操作复杂

脱离其发源组织器官的微环境

包被纤维膜 (假包膜)

多呈局限性成长

生物学个性出格是转移个性难以表白

美中不及的是 ,原位肿瘤模型的成立操作复杂 ,并且必要荧光象征成像技术或生物发光活体成像技术来检测肿瘤成长。

J9集团为您破除试验与技术上的壁垒 ,建设IVIS SPECTRUM 幼动物活体三维成像仪、IVIS Lumina III二维成像仪等先进仪器 ,已成功成立幼鼠全身各器官原位肿瘤模型 ,例如脑部原位移植 ,肝脏原位移植 ,肺原位移植 ,胫骨骨髓腔原位移植 ,膀胱内原位移植等。

脑部原位移植.jpg

脑部原位移植

卵巢癌原位移植.jpg

卵巢癌原位移植

肺原位移植.jpg

肺原位移植

胫骨骨髓腔原位移植.jpg

胫骨骨髓腔原位移植

在科学技术的高快发展下 ,肿瘤模型也与时俱进 ,一日千里 ,除了本文具体介绍的这些模型表 ,还有自觉性模型、诱发性模型、基因建饰模型等肿瘤钻研模型。J9集团持续关注肿瘤领域发展 ,积极参加行业互换会商 ,陆续多年参与美国癌症钻研协会年会(AACR) ,推进癌症钻研领域科学家之间新知识新思想的互换与碰撞 ,提高公家对癌症的意识。

参考资料:

[1] SNI:Neuro-Oncology 2015, Vol 6, Suppl I - A supplement to Surgical Neurology International

[2] Gould, S. E., Junttila, M. R., & de Sauvage, F. J. (2015). Translational value of mouse models in oncology drug development. Nature Medicine, 21(5), 431–439.

[3] 《人类疾病动物模型复造步骤学》 周光兴

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