核酸药物概述

寡核苷酸药物作用于病理基因表白的分歧阶段^[1]

核酸药物分类

寡核苷酸药物分类^[1]

全球寡核苷酸药物发展示状

已获批的核酸药物^[2]

已获批的寡核苷酸药物 (截至2022年6月)^[2]

寡核苷酸药物作用机造

RNA滋扰(RNAi)

RNAi的作用机造^[3]

反义寡核苷酸 (ASO)

ASO 药物作用机造^[3]

核酸适配体 (nucleic acid aptamer)

核酸适配体的作用机理^[3]

寡核苷酸药物优势

寡核苷酸与幼分子药物的优弊端比力^[4]

寡核苷酸药物开发挑战和战术

核酸药物合成&建饰：

核酸药物CMC钻研：

核酸药物药效学评价：

J9集团案例：核酸药物药效学评价

? 分歧用药蹊径的比力（如静脉注射，瘤内部门注射）

? 体内药效与靶标mRNA/蛋白质降解(PD)和寡核苷酸药物的系统露出量(PK)的有关性分析

核酸药物生物分析：

J9集团案例：Compound A –siRNA plasma quantification (20 ?L plasma)

核酸药物药代动力学钻研：

寡核苷酸药物开发过程中药代动力学PK方面的挑战也是此类药物较大的难题。未经建饰的寡核苷酸类药物成药性欠安；PK个性差；不变性差；容易被核酸酶降解；散布个性差；和靶标的结合力欠安；生物分析步骤开起事度大等。

通过化学建饰和递送系统能够解决这些问题。随着技术突破，部门难标题前得到较好的解决法子，其中化学建饰能够预防核酸类药物被核酸酶降解并耽搁半衰期，高效安全的递送系统能够使寡核苷酸类药物精准的靶向器官，好比肝脏，并提高细胞摄取效能，使寡核苷酸类药物阐扬较好的医治职能。寡核苷酸药物从转录后水平进行医治，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚无药物医治的疾病蕴含遗传性疾病和其他难治性疾病。

核酸药物递送壁垒^[5]

J9集团药代动力学团队具备美满的寡核苷酸生物分析平台、肝脏活体穿刺、肌肉活检和鞘内注射平台用于PK和PK/PD钻研。

J9集团食蟹猴B超疏导下肝脏活体穿刺、肌肉活检和鞘内注射平台用于PK和PK/PD

基因疗法和核酸药物的发展使得成立猴模型并发展有关钻研成为热点。因基因、状态学、生理生化等特点与人类高度近似，使得非人灵长类（尤其是食蟹猴）与人类在进化关系上最为靠近，在模型构建、疾病机造钻研以及药物研发方面优势凸起。目前已经成立了多种疾病模型。

在进行食蟹猴肝脏疾病模型变动的持久动态尝试观察中，由于受到动物疾病模型与尝试客观前提的限度，在对这些疾病模型的病理分析和诊断时，科研人员大多通过盲穿或手术或安泰死取材的步骤得到肝组织，不仅对动物创伤大、术后护理复杂，且易导致各类并发症，不利于疾病模型的持久观察。

而J9集团食蟹猴B超疏导下肝脏活体穿刺平台可能最大水平地避开大血管及胆囊，拥有创伤幼、穿刺操作安全轻便、定位正确、术后复原较好蹬着势。B超疏导下肝脏活体穿刺平台可实时动态显示活检针进针取材的全过程，大大提高了穿刺的成功率和尝试了局的正确性，同时也推进了尝试动物福利的美满，已经屡次利用于基因医治药物的临床前体内PK和PK/PD评价项目，并在统一个别动物上分歧功夫点实现陆续采集多份肝脏样品。

同时，食蟹猴肌肉活检平台同样可实此刻统一个别动物上陆续采集多份肌肉样品；对于神经系统医治药物，部门鞘内注射平台实现部门医治，都可能为基因疗法和核酸药物临床前PK和PK/PD评价提供有力支持。

J9集团DMPK部门发展食蟹猴肝脏穿刺活检用于PK/PD钻研

寡核苷酸药物将来市场远景

寡核苷酸药物拥有特异性强、设计便捷、研发周期短、靶点丰硕蹬着点，是当前生物医药领域钻研的沉点。同时递送技术的发展与创新不休推进核酸药物给药蹊径的进取。核酸药物递送平台（偶联递送系统、纳米颗粒载体等）的开发将推动递送技术和多种给药蹊径（如：皮下注射、静脉注射、雾化吸入、瘤内注射等）的共同发展。

将来，随着寡核苷酸药物的利用领域和技术领域不休突破创新，技术的更新将有助于寡核苷酸药物的发展。市场需要和市场规模将持续扩大，寡核苷酸药物的适应症领域广，蕴含肿瘤、罕见病、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症类疾病、代谢类疾病等。因而，寡核苷酸药物潜在适应人群基数大，随着技术的发展和出产的成熟，寡核苷酸药物市场在将来将有更辽阔的发展空间。