心脏安全性评价是各类新药进入临床试验前必须调查的一个沉要的成分，也是创新药早期临床钻研中最沉要，难度较高的环节之一。近几年，一些已投入临床利用的药物由于其潜在的心脏毒性而受到药物安全治理部门和药物公司的宽泛关注。J9集团作为一站式医药研发综合表包服务CRO公司，占有经验丰硕的专家团队，可提供从细胞到整体动物的多水平临床前心脏安全性评价服务。
高效预测药物在早期心脏安全药理学方面的成药靠得住性，对降低临床钻研的潜在不良反映尤为沉要，目前国内能提供切合GLP尺度，且可用于IND申报蕴含心脏安全性评价的一站式医药研发服务公司为数不多，J9集团作为其中一员，服务详情如下：

体表安全性药理学钻研

说明化合物的非作用靶点不良反映(ADR)及作用靶点反映不均一所引起的不良反映，将有助于化合物通过后续的体内尝试而预防潜在不良反映。

◆对先导化合物进行作用机理钻研；
◆检测化合物对hERG离子通路的影响，提供其在药物筛选和开发等各阶段中对心脏安全性的综合性评价；
◆细胞水平的检测。

体内安全性药理学钻研

◆无创遥测系统观察整体动物的心电图和血流动力学变动，可陆续监测药物对心血管系统的影响。

J9集团临床前心脏安全性评价优势

◆高性价比，钻研周期短，项目启动快；
◆专家团队占有极度丰硕的项目经验，可提供建设性解决规划；

◆作为一站式医药研颁发包服务公司，早期提供心脏毒性评价信息，有助于J9集团通过化学，药效、药代和造剂等一整套技术伎俩筛选出心脏安全系数更高的候选化合物。

药物安全性评价是药物研发过程中极其沉要的一个步骤，随着一些非心血管类药物相继被发现会诱发获得性QT间期耽搁综合症(LQTS)，导致严沉的心律变态而退出市场后，药物对心脏的安全性受到了越发宽泛的器沉。心脏的QT间期是指从QRS波群起头到T波实现的一段功夫，蕴含心室去极化和复极化的过程，QT间期耽搁正受到越来越多的器沉，并且被以为是新药安全性评价的关键指标之一。在心肌细胞中，human Ether-a-go-go Related Gene (hERG)编码的钾通路介导一种延长整流钾电流(IKr)，IKr抑造是药物导致QT间期耽搁最沉要的机造。hERG因其特殊的分子结构，使其可被结构多样化的化合物抑造。目前，检测化合物对hERG钾通路的作用已是临床前评价化合物心脏安全性的关键步骤，也是FDA要求的新药报批必备资料。

hERG简介

hERG基因最初是由Warmke等在1994年从人类海马cDNA文库中分离鉴定得出的，与果蝇EAG基因拥有同源性。hERG基因位于人7号染色体上(7q35～q36)，约55kb，有16个表显子，编码1159个氨基酸残基。其在人身段组织心肌、脑、脏肝、脾脏等中均有表白，在心肌组织中表白最高。最近的钻研显示，在很多肿瘤细胞系中hERG基因均有表白。hERG基因编码Ikr的α亚基与minK编码的β亚基minK有关蛋白共同组成Ikr，hERG钾离子通路由4个一样的α亚基组成四聚体，中央型形成离子通路。由于hERG基因编码的蛋白拥有电压门控型通路蛋白的结构，其中蕴含6个跨膜α螺旋片段(S1～S6)、S5和S6之间的P环、羧基端(C端)和氨基端(N端)(如图2)。1995年，Sanguinetti等初次通过在细胞上转染hERG基因表白hERG蛋白的通路，其生物个性阐发与编码Ikr险些一样。hERG基因在生理过程中阐扬着沉大作用，它表白的钾离子通路拥有内向整流性质，内向Ikr在心肌细胞作为电位各时相均有盛开，在作为电位3期复极和静息电位期电导性最大。其超极化时阐发为显著的内向电流，轻度除极时阐发表向电流，借此维持静息电位的不变。hERG钾离子通路在作为电位除极到-30mV左右时急剧激活，并持续到3相作为电位末期。因而，hHERG钾离子通路可能调节因来自心肌窦房结或异源兴奋性激昂提前达到，有效抑造期前收缩传布。

hERG检测步骤

我们可选取三种技术步骤测试化合物对hERG钾通路的作用，别离是全自动膜片钳技术（Automated Patch-Clamp)，传统膜片钳技术(Conventional Patch-Clamp) 和FluxORTM Thallium Assay。

全自动膜片钳技术(hERG Qpatch assay)

传统膜片钳技术通过特造的玻璃管吸附于细胞表表，形成高阻抗千兆欧封接，可精确纪录离子通路介导的电流的变动，被以为是钻研离子通路的“金尺度”，但其对操作人员的技术要求较高，通量低，无法满足目前药物研发对hERG毒性评价的大量需要。工作站引进的丹麦Sophion公司出产的Qpatch16X，使用与传统膜片钳类似的玻璃造芯片，可形成千兆欧封接，在精确丈量的前提下实现了高通量检测，每次可同步检测16个细胞。

传统膜片钳技术(hERG manual patch-clamp asssay)

膜片钳技术(ConventionalPatch-Clamp)是钻研离子通路最沉要的技术伎俩，被公以为是离子通路钻研的“黄金尺度”，是最精确的丈量离子通路的尝试步骤，合用于钻研化合物与离子通路作用的作用机造，亦可用于新药申报过程中候选药物的毒性评价和先导化合物的结构优化。

    Cisapride抑造hERG钾电流的电流图和hERG峰电流与功夫关系图

Cisapride抑造hERG钾电流的剂量反映曲线。

FluxORTM Thallium Assay Thallium assay 

使用FluxORTM荧光染料发光的步骤测试化合物对hERG钾通路的影响。对铊敏感的荧光染料被加载到细胞膜内，细胞表迪腓离子通过盛开的hERG钾离子通路顺浓度梯度进入细胞内，与荧光染料结合后产生荧光(图 3)。FluxORTM thallium assay 在国际上已经被造药公司及科研机构宽泛用于化合物hERG活性检测，因其能够在96孔板或384孔板上进行测试，达到高通量的要求，合用于化合物初筛及先导化合物优化。

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