氘代化合物是指将化合物分子中某个或某些碳氢键中的氢原子代替成氘原子后获得的新的化合物。它是一类沉要的高附加值化学品
，除作为溶剂被宽泛利用于核磁共振领域表
，也是近年来新药研发领域热点之一。氘代化合物在生物代谢分析、核磁共振、光电资料、科研检测、中央体象征、药物开发、传染源跟踪等场景展示出优良利用远景。J9集团加强了氘代药物设计与钻研能力
，成立了较为宽泛的氘代砌块
，具备丰硕的氘代技术。

由于碳氘键不变性优于碳氢键
，在药物开发中
，氘代反映可用于改善药物药代动力学特点；谄涠栏龌
，氘建饰是改进药物性质的步骤之一
，通过对药物分子的活性位点进行氘代替
，可显著耽搁药物代谢功夫、降低药物使用剂量。

一、氘代化合物在药物发现中的利用

氘代药物是把药物分子上特定位点的氢原子用氘原子代替所获得的药物
，其中利用最宽泛的是将碳-氢键代替成为碳-氘键。通过代替
，能够改善药物的药代动力学或毒性。在从前的20年里
，国内表好多公司致力于氘代药物的开发：2017 年4月
，美国食品药品监督治理局（FDA）核准了全球首个氘代药物氘代丁苯那嗪片（Deuterabenazine）上市
，用于罕见的常染色体显性遗传病亨廷顿跳舞病。

2022年
，FDA核准了另一款全新氘代药物Deucravacitinib
，该药物被宽泛利用于医治多种自身免疫性疾病
，蕴含经典型干燥症候群、类风湿性关节炎和牛皮癣等。2021年
，中国和乌兹别克斯坦别离核准了Donafenib和VV116的上市。迄今为止
，至少有15个候选药物在进行临床试验
，其中6个处于III期。

图1.已核准上市的氘代药物

药物研发者利用氘代改构引起的药物代谢快率扭转,重要从以下方面优化药物：

①氘代改构通；峤档投细
，增长药物半衰期
，从而增长体循环露出量；

②对于拥有显著首过效应的药物
，氘代改构可降低其首过效应
，从而增长口服生物利用度；

③氘代改构可削减特定代谢产品的形成
，从而改善代谢谱；

④立体异构体手性中心的氘代改构可削减立体异构体间的相互转化
，从而不变单一立体异构体。

二、氘代化合物在生物分析中的利用

在处置和分析生物样品时
，经；岵馕锏乃鹗Ш托藕诺唪
，这些情况可能在产生在样品的转移
，吸附
，蒸发和进样等过程中
，尤其是在质谱检测的过程中
，由于基质效应会引起待测物检测信号的变动
，通过向统一分析批中的所有样品中参与等量的和分析物拥有类似物理化学性质的内标
，并且用分析物和内标的响应值比进行定量推算
，绝大多部门分析物的信号颠簸和量上的损失都能够得到校对
，因而使用相宜的内标能够极大的提高分析了局的正确度和精密度以及步骤的靠得住性。

2.1 氘代化合物作为内标的优势

内标通常来说分为两种类型
，即结构类似物内标和同位素象征内标。在尝试对于步骤的精密度
，正确度和不变性有要求的前提下
，应尽可能使用同位素象征内标
，并且相比类似物内标
，它能拓宽步骤的线性领域。

同位素示踪技术还拥有活络度高、专属性强、合用性广、检测步骤轻便蹬着点
，因而在药物ADME钻研中得到了宽泛的利用
，且美国FDA早已将同位素象征药物给药后的药动学数据作为新药安全性评价的沉要凭据
，并造订了有关指南。

固然放射性同位素象征化合物在定量分析活络度方面要高于不变同位素象征物
，但不变同位素象征试剂较放射性同位素象征试剂而言
，较重要的利益在于无放射性、无需复杂的放化设备及防辐射防护措施
，且无环境传染。

在现实利用中
，氘代化合物作为不变同位素内标化合物已经宽泛用于解决通例分析步骤无法解决的分析难题
，更沉要的是可用作示踪剂
，从而来钻研药物在体内的散布、代谢、疗效、作用机造等
，为药物的药代动力学钻研提供沉要的凭据
，同时为创新药物的研发提供步骤。

2.2 氘代化合物作为内标确当苦衷项

相比类似物内标
，氘代化合物作为不变同位素内标拥有多多利益和优良的机能
，但拔取氘代内标化合物必要要把稳氘原子取代的地位
，该当选择取代不变官能联结构的地位
，以确保样品在造备过程中不产生氘-氢互换。

为了降低同位素滋扰的影响
，同位素内标最好至少要比未象征的分析物逾越4-5个质量单元。

图2.氘代同位素内标化合物事俘

三、氘代化合物的合成战术

目前氘代化合物根基上都是碳氘键相连的化合物
，它的合成准则上能够分为氘代试剂拼接法和碳氘键化学合成法。

3.1 氘代试剂拼接法

氘代试剂拼接法是使用通常的化学反映道理
，将含有氘元素的试剂通过化学合成来造备所必要的氘代化合物。常用的氘代试剂有氘代碘甲烷、氘代甲醇、氘代甲胺、氘代乙醇、氘代N,N-二甲基甲酰胺、氘代丙酮
，氘代苯、氘代苯胺
，氘代苯硼酸
，氘代卤苯等。

该步骤不必要构建碳氘键
，合成相当单一；但由于商品化的氘代试剂的种类有限
，所合成的氘代化合物的结构类型单一
，不能满足人们对复杂化合物结构进行氘代的需要。

图3. 氘代试剂拼接法事俘

3.2 碳氘键化学合成法

碳氘键的化学合成重要分为两大类：氢同位素互换反映（HIE）以及非氢同位素互换反映
，进一步的又能够细分为：酸/碱催化反映、金属催化反映、还原性氘试剂对不鼓和键的还原反映、去官能化氘代反映等。

3.2.1 酸/碱催化的氢氘互换反映

羰基邻位碳氢键的酸性比力强
，在碱的作用下可与氘代水产生氢氘互换反映。

图4. 氘代沙利度胺（Thalidomide）类似物的合成

3.2.2 金属催化氢氘互换反映

随着过渡金属催化不活跃碳．氢键反映的不休深刻钻研
，对于不活跃的碳一氢键化合物
，也可在过渡金属的催化下进行氢氘互换反映
，这些步骤也逐步利用于氘象征药物分子的合成。

图5. 氘代吲哚（Indole）的合成

除通例迪胭、镍催化剂表
，铱/钌催化的氢氘互换反映。

图6. 氘代赛赓啶（Cyproheptadine）的合成

3.2.3 还原性氘试剂对不鼓和键的还原反映

当药物的合成路线中含有还原反映
，可使用还原性氘代试剂
，如氘气、氘化锂铝、硼氘化钠等对不鼓和键进行还原
，从而得到氘原子加成到不鼓和键上的产品
，而后通过后续的转化反映天生指标氘代药物。

图7. 氘代乙醇胺（Monoethanolamine）的合成

图8. 氘代莱克多巴胺(Ractopamine)的合成

3.2.4 去官能化氘代反映

对含有碳卤键的化合物
，在钯炭催化下能够产生还原脱卤反映
，若是用氘气作为氘源
，则得到卤素被氘取代的产品。

图9. 氘代奈韦拉平（Nevirapine）的合成

对于含有硼的化合物
，其与氘离子进行氘解反映时
，氘能够代替硼的地位
，从而天生相应位点的氘代产品。利用这一道理
，能够先合成指标氘代药物中想要氘代位点的硼化产品
，而后进行氘解反映
，天生相应的氘代药物。

图10. 氘代氯吡格雷（Clopidogrel）的合成

氘代化合物在生物学、药学、医学等领域阐扬着沉要作用
，开发选择性合成特定位点的氘代象征化合物的步骤
，拥有沉要的学术意思和利用远景。对于化学合成法来说
，发展新型的催化系统及开发氘代试剂并商品化
，能够越发有效地缩短反映步骤
，优化反映蹊径
，从而更高效地合成氘代指标化合物
，将推动氘代药物产业的急剧发展。

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