随着抗体技术的发展和进取，双抗研发出现出优良的发展远景，有望添补当前疗法在部门适应症上的不及，近日，J9集团助力百奥泰双抗药物(PD-L1/CD47) 申报临床。

随着双抗技术的发展，双抗如今出现出优良的发展远景，各大公司在布局双抗产品研发的同时，也高度关注在双抗生物分析中有哪些必要针对性加以把稳和考量的律例和技术重点。J9集团生物技术药物分析部致力于为客户量身打造 Case by Case 的生物分析步骤。

双抗药物发展史

50 年前，Nisonoff 及其同事提出双特异性抗体（bsAb) 的概想。随后的几十年里，钻研证实了双特异性抗体可能把免疫细胞吸引到肿瘤部位并能诱导 T 细胞杀死肿瘤，为癌症医治和诊断提供了一种新的有潜力的免疫医治步骤。截至今年7月份，已有200多种双抗药物处于临床及临床前钻研阶段。

癌症中双特异性抗体的示意图：作用机造和潜在靶点[1]

双抗热点靶点介绍

双抗研发约有近百种双抗靶点结合方式。与单抗靶点选择相对较高的集中度相比，双抗靶点选择越发多元化。双抗开发数量排名前十的靶点有 CD3， PD-L1、CD47、CD20、EGFR 等。

CD3 是目前最热点的双抗靶点选择，与其他靶点结合的数量最多。除 CD3 表，双抗结合数量较多的靶点还有 PD-1、PD-L1 和 CD47。如近期，J9集团助力百奥泰的首款双特异性抗体 BAT7104 申报临床，BAT7104 就是 PD-L1/CD47 双抗。

PD-1/PD-L1 免疫查抄点抑造剂的开发给癌症带来了革命性的医治战术，一向以来都是肿瘤免疫领域的前沿钻研方向，也是国内大部门创新药企开启免疫医治领域的首选。

CD47 是一个五次跨膜蛋白, 分子量约为 45-55kDa，属于免疫球蛋白超家族成员。大部门肿瘤细胞中 CD47 呈高表白状态，如骨髓瘤、利约姆约赘瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、骨赘瘤和肝细胞癌
；是癌症免疫逃逸的机造，属于一种新型的免疫查抄点，是肿瘤免疫医治研发的热点靶点之一。

表1：靶向 CD47 的双抗临床钻研进展，截至 2021 年 3 月[1]

双抗药物市场概述

双抗药物是免疫医治药物的沉要发展方向之一。与单抗相比，双抗药物在疗效提升、副作用降低等方面具备优势，被称为“第二代”免疫医治药物，其研发受到全球多个医药企业的关注。

双抗药物研发壁垒高，但将来市场空间辽阔，因而全球进入双抗领域布局的企业在不休增多。国表市场中，双抗药物研发企业重要有罗氏、Amgen、MacroGenics、Xencor、Genmab、阿斯利康等。国内市场中，布局双抗药物市场的企业则重要有康宁杰瑞、百济神州、岸迈生物、信达生物、康方生物、武汉友芝友、恒瑞医药、四川百利等。

在全球领域内，处于临床及临床前阶段的双抗药物有 200 余款，其中肿瘤医治药物占据主导职位，份额占比达到 8 成左右，其他疾病医治药物研发较少。

目前已获批上市的双抗药物有四款，别离是 Trion Pharma 的 Removab、Amgen 的 Blincyto、罗氏的 Hemlibra、Janssen 的 Rybrevant
；其中 Removab 靶向 T 细胞表表抗原受体 CD3 和癌细胞标志物 EpCAM
；Blincyto 靶向 CD3 和 CD19
；Hemlibra 靶向 FIX 和 FX
；Rybrevant 靶向 EGFR-Met。Removab 是全球首款获批上市的双抗药物，也是全球首个退市的双抗药物。Rybrevant 是 今年 5 月份 FDA 加快核准的第一个针对非幼细胞肺癌的靶向医治。目前，仅有 Hemlibra 进入国内市场。Hemlibra 重要用于医治血友病，在疗效、半衰期、给药方便性等方面优势显著，市场需要急剧放量。随着 Hemlibra 进入国内市场，双抗药物的市场认知度在不休提高。

瞻望

随着双抗技术的发展，双抗如今出现出优良的发展远景，各大公司在布局双抗产品研发的同时，也高度关注在双抗的生物分析中有哪些必要针对性加以把稳和考量的律例和技术重点。

双特异性抗体是一种拥有多结构域的抗体蛋白，有多个分歧的结合位点，作用机造更为复杂，这些为双抗药物的分析步骤的设计增长了更多的思考点，带来了更多的复杂性，必要丈量的分子大局蕴含 total、 free、total bound、Partial bound，这些大局的分析必要 Case by Case 的思考。

J9集团生物技术药物分析部致力于为客户量身打造 Case by Case 的生物分析步骤，并利用先进的技术平台实现优质高效的钻研服务。J9集团生物技术药物分析部矫捷使用ELISA、 ECL、 TRFIA、CLIA、 IF、 IP、 CoIP、 qPCR、 FACS、 ELISpot、 H-ELISA, 酶活等多种步骤，支持前沿生物药如蛋白、抗体（单抗、双或多特异性抗体、抗体片段）、ADC、多肽、核酸、疫苗及细胞基因医治等药物在早期开发、临床前和临床阶段的PK/TK/Immunogenicity (Total ADA& Nab)/Biomarker&Cytokine 等钻研评价。目前已经支持多个涉及 Her2、Trop2、Muc1 等靶点的 ADC 药物，和 EGFR、PCSK9、IL-17A、 IL-6、 IL-23、VEGF、 CD47、 TNF-α、 CD20、TIGIT 等热点靶点及4-1BB、PD1、PDL-1、CTLA4等免疫查抄点的单抗或多抗药物，针对分歧靶点的 CAR-T、 CAR-NK，还有各融合蛋白、溶瘤病毒、核酸以及多多涉及糖尿病、心血管、骨、肿瘤等有关疾病的多肽类药物分歧阶段的钻研工作。

双抗与多抗药物研发部门服务案例

J9集团在双特异性抗体和多特异性抗体药物研发中的专业服务

参考文件：Yan Yang, et al.Potential Role of CD47-Directed Bispecific Antibodies in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2021 Jul 8;12:686031.