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ADC药物解读(四)| 一文相识ADC市场近况及竞争格局

2022-08-12
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接见量:

近年来 ,全球ADC药物研发和投资热度不休升级。随着技术的进取ADC不仅在结构上已突破经典的抗体+衔接子+幼分子毒素模式 ,核素偶联药物、多肽偶联药物、双环肽偶联、抗体-siRNA偶联物、多靶点ADC等新型ADC药物风起泉涌;且从肿瘤医治领域扩大国土到自身免疫疾病等其他创新领域。

截至目前 ,J9集团承接的IND申报类生物药大项目已经100多项 ,蕴含单抗、双抗、多抗、ADC、病毒疫苗和融合蛋白等。截至2022年5月 ,J9集团已成功助力10个ADC药物获批临床 ,并有多个ADC项目在研。J9集团在ADC的临床前一体化钻研规划造订中与客户深刻互换 ,科研骨干将每一个案例的特点与多年实战经验和技术堆集相结合 ,审慎地将优质尝试规划与了局提交到客户手上。

三代技术刷新

? 第一代ADC药物

以靶向CD33的吉妥珠单抗(Mylotarg)为代表 ,使用鼠源或嵌合人源化抗体 ,衔接子不不变 ,幼分子毒素毒性低且是随机偶联 ,因而有效性不高 ,不及以杀死肿瘤细胞;毒素在血浆中提前开释而导致严沉的毒性反映;所以毒副作用较大。

? 第二代ADC药物

以靶向CD30的维布妥昔单抗(Adcetris)和靶向HER2 的恩美曲妥珠单抗 (Trastuzumab emtansine;T-DM1) 为代表 ,使用人鼠嵌合抗体、人源化单抗 ,选取毒性更高的细胞毒素和更不变的衔接子 ,抗体的靶向性更好;但药物/抗体比率(DAR)不均一 ,降低了疗效;且随机偶联造成的脱靶毒性仍持续存在。2013年 ,T-DM1获美国FDA核准上市 ,适应症为:单药或结合医治HER2阳性转移性乳腺癌患者。2020年1月 ,T-DM1获得NMPA核准在中国上市 ,适应症为接受紫杉烷类结合曲妥珠单抗为基础的新辅助医治后 ,仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助医治。2021年6月 ,T-DM1在国内获批第二项适应症 ,为单药医治接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗医治的HER2阳性、不成切除部门晚期或转移性乳腺癌患者。2021年T-DM1的全球销售额达21.78亿美元。

? 第三代ADC药物

以靶向HER2的曲妥珠单抗 (Trastuzumab deruxtecan;DS-8201)为代表 ,使用齐全人源化的抗体、高毒性幼分子毒素及定点偶联技术 ,将不成裂解衔接子升级为可裂解衔接子 ,药物抗体比高达8 ,拥有更好疗效 ,但毒副作用仍存在。在多个临床试验中发现了DS-8201有引发间质性肺炎的概率 ,因而被FDA黑框忠告。2019年 ,DS8201获得FDA核准用于HER2阳性乳腺癌的后线医治。2022年4月 ,DS8201被NMPA授予优先审批资格。

Trastuzumab-deruxtecan-(DS-8201)-结构.jpg

Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) 结构[1]

ADC沉磅买卖

2019年 ,阿斯利康(AstraZeneca)与第一三共造药(Daiichi Sankyo)达成和谈 ,在全球领域内合作开发DS-8201 ,买卖总金额高达69亿美元。

2020年 ,吉利德(Gilead Sciences)以210亿美元收购Immunomedics ,获得首个ADC药物Trodelvy ,Trodelvy被核准用于医治三阴性乳腺癌。

2021年 ,荣昌生物将维迪西妥单抗(Disitamab vedotin; RC48)的海表权利以26亿美元销售给Seagen。

2022年2月 ,强生和礼来别离与ADC公司Mersana和ImmunoGen达成了金额超10亿美元的合作。

近日 ,《华尔街日报》报路 ,默沙东在以每股逾 200美元以上的价值收购Seagen进行深刻交涉。此项买卖估值约400亿美元或更多。

ADC角逐赛

2020年 ,全球ADC药物销售超过38亿美元。2021年 ,全球ADC销售额突破50亿美元。预测2020-2027年复合增快超过30%。在全球ADC 药物研发热潮下 ,随着将来更多其它ADC药物获批以及适应症的不休拓展 ,销售额有望急剧增长。2021年Nature Reviews Drug Discovery颁布的”The oncology market for antibody-drug conjugates“预测 ,到2026年全球已上市ADC药物的市场规模将超过164亿美元 ,其中 DS-8201 为62 亿美元 ,T-DM1为23 亿美元。

已获批ADC药物的全球销售及将来预测.jpg

已获批ADC药物的全球销售及将来预测[2]

目前全球共有14款ADC药物获批上市。7款用于血液肿瘤 ,7款用于医治实体瘤。Adcetris和T-DM1于2020年获NMPA核准在中国上市, Besponsa于2021年12月在中国获批上市 ,荣昌生物自主研发的RC48于2021年6月在国内获批上市 ,是首个获批的国产ADC新药。

靶点布局:较为热点的靶点蕴含CD22、HER2、EGFR、Trop-2、BCMA、Nectin-4等。适应症布局:以肿瘤为主 ,其次是自身免疫性疾病、细菌习染、湿性春秋有关性黄斑变性等。肿瘤重要为乳腺癌、肺癌、胃癌等。研发进度:目前绝大无数的研发项目均处于早期阶段。重要集中在临床前期和临床I期。

全球已获批上市的ADC药物.jpg

全球已获批上市的ADC药物[3]

国内ADC药物赛路

近年国内多家药企竞相布局ADC药物技术平台 ,成为了创新药产业中热度极火的细分赛路。

? 荣昌生物

RC48是中国首款自主研发的ADC 药物 ,也是目前唯逐一款获得FDA 突破性疗法认定的国产ADC 产品。2021年6月 ,国度药监局通过优先审评审批法式 ,附前提核准RC48上市 ,用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表白部门晚期或转移性胃癌(蕴含胃食管结合部腺癌)患者的医治。2021年12月 ,RC48正式获得NMPA核准的第二个适应症 ,用于医治HER2表白部门晚期或转移性尿路上皮癌(UC) ,成为全球首个靶向HER2医治UC的ADC药物。RC48在晚期或转移性尿路上皮癌、胃癌、乳腺癌等适应症中都展示了卓越的疗效。

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荣昌生物ADC管线(来自官网)

? 礼新医药

2022年5月 ,礼新医药与美国Turning Point公司达成授权和谈 ,Turning Point将向礼新医药支付2,500万美元首付款以及最高10亿美元里程碑付款 ,以获取礼新医药的ADC药物LM-302在授权地域的独家开发和贸易化权利。礼新医药占有针对以GPCR及屡次跨膜蛋白为靶点的单抗筛选平台和针对实体(尤其消化路)和血液系统肿瘤的ADC药物、双抗药物开发平台 ,并执行差距化药物开发路线。

礼新医药ADC管线.jpg

礼新医药ADC管线(来自官网)

? 科伦博泰

2022年5月 ,科伦博泰与默沙东达成授权和谈 ,将其一款ADC药物授权给默沙东 ,科伦博泰将得到分两次支付共4700万美元首付款及不超过13.63亿美元的里程碑付款?坡撞┨┦强坡滓┮底庸 ,重要聚焦于ADC 药物研发 ,目前官网披露的ADC 产品有3 款:A166 和SKB264 别离靶向HER2和TROP2 ,处于临床II期试验阶段;SKB315 靶向CLDN-18.2 ,IND 申报于2021年8 月30 日获得NMPA 受理。

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科伦ADC研发管线(来自官网)

? 多禧生物

多禧生物是国内ADC 药物布局最多的企业 ,成立了美满的ADC技术平台 ,占有分歧阶段的20款ADC药物。

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多禧生物已进入临床试验阶段的ADC药物(来自官网)

? 普方生物

基于普方生物创新的技术平台 ,针对当前ADC药物开发的痛点 ,普方生物可设计合成拥有作用机理和理化性质更梦想的高活性药物 ,开发更优化的偶联子 ,以用于下一代ADC药物的创造 ,实现ADC在癌症医治上的更大突破。

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普方生物ADC产品管线(来自官网)

总结

近年来 ,ADC药物领域发展很快 ,越来越多ADC药物获批引发了医药人对ADC的研发豪情。无论是欣欣向荣的Biotech们还是根深壹的Biopharma们 ,都必要找到自己在该赛路的最佳地位 ,关注自身优势 ,差距化发展主题竞争力 ,推动更多更高效更低副作用的ADC药物获批上市。
参考文件

[1] Ibrahim Azar, et al. Spotlight on Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201,T-DXd) for HER2 Mutation Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer (Auckl). 2021 Oct 7;12:103-114. doi: 10.2147/LCTT.S307324.

[2] Carolina do Pazo, et al. The oncology market for antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2021 Aug;20(8):583-584. doi: 10.1038/d41573-021-00054-2.

[3] Zhiwen Fu, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93. doi: 10.1038/s41392-022-00947-7.

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